Suplementación con fucosa como un nuevo enfoque terapéutico para el síndrome de deficiencia de GLUT1

Compartimos el resumen de un nuevo e interesante artículo que amplía lo que sabemos sobre la fucosa como posible terapia para la deficiencia de GLUT1, y que explica parte de los fundamentos del ensayo clínico actualmente en curso. Todo esto ha sido posible gracias al arduo trabajo y la curiosidad de varios investigadores, así como al apoyo y la financiación de la Glut1 Deficiency Foundation.

Una simple cucharada de un azúcar poco conocido ha abierto, por primera vez, una frontera terapéutica totalmente nueva en uno de los trastornos metabólicos más difíciles de tratar en el campo de la neurología. En una carta dirigida a la revista *Journal of Neurology*, un equipo de médicos y glicobiólogos —liderado por Julia Moomann, Julien Park y Thorsten Marquardt, del Hospital Universitario de Münster, junto con Hudson Freeze y Bobby Ng, del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute— informa que un niño con síndrome de deficiencia de GLUT1 presentaba una carencia, hasta ahora desconocida, de fucosa: un monosacárido esencial para la modificación de proteínas mediante glicanos. Al suplementar la dieta del menor con L-fucosa por vía oral, su desarrollo —que se había estancado a pesar de una terapia cetogénica intensiva— comenzó a avanzar de nuevo. Este hallazgo redefine el síndrome de deficiencia de GLUT1, no solo como una enfermedad caracterizada por la falta de combustible para el cerebro, sino como un trastorno sistémico de la glicosilación de proteínas, lo cual conlleva implicaciones potencialmente profundas para miles de familias afectadas.

Para comprender por qué esto es importante, es necesario entender la biología de la propia proteína GLUT1. El transportador de glucosa tipo 1, codificado por el gen SLC2A1, es un transportador facilitador (uniportador) integrado en la membrana plasmática de las células de los mamíferos; en la barrera hematoencefálica, constituye la vía de entrada casi exclusiva a través de la cual la glucosa accede al sistema nervioso central. Cuando se pierde o se daña una copia del gen SLC2A1 —una situación conocida como haploinsuficiencia—, el resultado es el síndrome de deficiencia de GLUT1, un trastorno autosómico dominante del metabolismo energético cerebral. Dado que las neuronas no pueden compensar la menor disponibilidad de glucosa, se produce un déficit energético cerebral crónico que altera el desarrollo y la función del cerebro. Por lo general, los pacientes presentan, ya desde la lactancia, epilepsia, una desaceleración en el crecimiento del perímetro cefálico, retraso en el desarrollo y trastornos del movimiento paroxísticos complejos; el marcador bioquímico característico es la hipoglucorraquia, es decir, una concentración anormalmente baja de glucosa en el líquido cefalorraquídeo. Los síntomas evolucionan según un patrón específico según la edad: en la adolescencia y la edad adulta, cobran especial relevancia la ataxia y las discinesias inducidas por el esfuerzo físico.

El trastorno también trasciende el ámbito cerebral. Un subgrupo de pacientes presenta un fenotipo hematológico que incluye una anemia hemolítica leve, en la cual los eritrocitos se deforman convirtiéndose en equinocitos —una alteración morfológica asociada a la estomatina—, acompañada de un aumento del sodio intracelular y una disminución del potasio. Los glóbulos rojos dependen del GLUT1 como su principal transportador de glucosa; cuando la captación de glucosa falla, el suministro energético necesario para mantener la homeostasis de los cationes colapsa. La consiguiente fuga de cationes provoca que los glóbulos rojos se hinchen y se rompan. El pilar del tratamiento, la dieta cetogénica, elude por completo el problema del transporte al proporcionar cuerpos cetónicos como combustible cerebral alternativo. Su instauración temprana puede mejorar el control de las crisis epilépticas y favorecer el desarrollo cognitivo; sin embargo, en un subgrupo considerable de pacientes la respuesta sigue siendo incompleta —especialmente en lo que respecta a los trastornos del movimiento y los resultados cognitivos—, lo que pone de relieve una necesidad, reconocida desde hace tiempo, de contar con estrategias complementarias.

El salto conceptual surgió a partir de un reciente descubrimiento bioquímico: GLUT1 no es únicamente un transportador de glucosa. Un trabajo publicado por Ng, Sosicka, Xia y Freeze en 2023 demostró que GLUT1 es un transportador de L-fucosa altamente eficiente, que opera dentro del rango micromolar fisiológico y que actúa de manera no competitiva frente a concentraciones milimolares de glucosa. La fucosa dista mucho de ser un mero detalle bioquímico; se trata de un azúcar terminal que se incorpora a los glicanos de innumerables glicoproteínas, y la fucosilación desempeña funciones cruciales en el sistema nervioso central. Su relevancia clínica queda claramente ilustrada por el trastorno SLC35C1-CDG —también conocido como deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II—, en el cual la pérdida del transportador de GDP-fucosa provoca una afección multisistémica caracterizada por retraso en el crecimiento, discapacidad intelectual e infecciones recurrentes; un cuadro clínico que responde de forma significativa al tratamiento con fucosa por vía oral.

El paciente protagonista del nuevo informe es un niño, que actualmente tiene tres años y ocho meses de edad, nacido a las 34 semanas y 4 días de gestación. Su evolución neonatal fue sumamente compleja: presentó cataratas congénitas bilaterales que requirieron corrección quirúrgica al mes de vida, una hemorragia parietooccipital con extensión intraventricular —a pesar de una coagulación normal— y una anemia hemolítica lo suficientemente grave como para precisar transfusiones. Las pruebas genéticas identificaron una variante heterocigota *de novo* en el gen *SLC2A1* (c.1306_1308del), que provoca la deleción de un único residuo de isoleucina (p.Ile436del) dentro del dominio de la superfamilia de facilitadores principales del transportador, el cual abarca doce hélices transmembrana. La concentración de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fue de 1,96 mmol por litro, con una relación LCR/suero de entre 0,34 y 0,53; estos valores son compatibles con una alteración en el transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica, lo que permitió establecer el diagnóstico de síndrome de deficiencia de GLUT1 a los dos meses de edad. El desarrollo presentó un retraso grave: a los dieciséis meses de edad, la función motora correspondía a la de un niño de unos tres meses, con un nivel V en el sistema de clasificación de la función motora gruesa (GMFCS, por sus siglas en inglés).

El tratamiento comenzó de inmediato. A los dos meses, se instauró una dieta cetogénica —con una proporción que aumentó de 3:1 a 4:1, complementada con ésteres de cetonas exógenas y citrato de sodio—, la cual permitió mantener los niveles de β-hidroxibutirato en sangre dentro del rango terapéutico de 2 a 8 mmol por litro. El monitoreo continuo de cetonas, realizado durante tres días consecutivos en mayo de 2024, registró 863 mediciones con una mediana de 5,9 mmol por litro y un 90,5 % del tiempo dentro del rango objetivo. El niño no volvió a presentar crisis epilépticas; sin embargo, a pesar de una cetosis sostenida y bien documentada, su desarrollo no mostró progreso alguno. Este estancamiento terapéutico —en un niño cuyas crisis estaban controladas, pero cuyo cerebro no se desarrollaba— constituye precisamente el escenario clínico que la dieta cetogénica no logra abordar, y fue lo que dio pie a la investigación metabólica que se llevó a cabo posteriormente.

Mediante el uso de un conjunto de técnicas analíticas, el equipo descubrió indicios de una hipofucosilación profunda. La concentración de fucosa libre en el líquido cefalorraquídeo (LCR), medida mediante UHPLC, fue de 0,48 mg por litro —por debajo del intervalo de referencia de 0,6 a 0,84 establecido para niños de entre uno y cinco años—, y la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas confirmó una reducción de la fucosa libre en eritrocitos, plasma y LCR. El análisis cuantitativo mediante *lectin blotting*, utilizando la lectina de *Aleuria aurantia* —que se une a residuos de fucosa con enlaces α-1,2, α-1,3, α-1,4 y α-1,6—, reveló una señal de glicanos significativamente reducida: 81,4 % respecto al control en los lisados ​​eritrocitarios, 69,0 % en el plasma y 62,8 % en el LCR. Un hallazgo fundamental fue que los investigadores inmunoprecipitaron la proteína β-traza (una prostaglandina D sintasa producida predominantemente por células del sistema nervioso central) y observaron que su fucosilación se reducía al 61,3 % respecto al control, constatando además una disminución en su abundancia. Por tanto, el defecto de glicosilación no era simplemente un reflejo periférico de anomalías sanguíneas, sino que se extendía a proteínas sintetizadas dentro del compartimento cerebral.

La suplementación oral con L-fucosa, iniciada a los 22 meses de edad en el marco de un ensayo de tratamiento individual en Alemania —denominado *Einzelheilversuch*— y con el consentimiento informado de los progenitores, comenzó con una dosis de 1 gramo al día y se incrementó de forma escalonada hasta alcanzar 1,5 gramos por kilogramo al día en el día 480. La respuesta bioquímica fue notable. Las concentraciones de fucosa superaron los niveles de control en todos los compartimentos analizados; además, la concentración de fucosa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró una correlación lineal con la dosis administrada, con un coeficiente de correlación de Pearson de 0,98. La fucosilación proteica global se normalizó en los eritrocitos, el plasma y el LCR total, lo cual resulta biológicamente plausible, dado que la vía de recuperación celular (*salvage pathway*) puede incorporar fucosa exógena directamente. No obstante, se observó un fenómeno desconcertante: la fucosilación de la proteína «β-trace» (derivada del sistema nervioso central) no aumentó de manera significativa, manteniéndose al 66,5 % de los niveles de control, a pesar de que su abundancia sí se incrementó. Los autores plantean dos posibilidades: es posible que la fucosa suplementada llegue al líquido cefalorraquídeo pero no acceda plenamente a la maquinaria de fucosilación de las células residentes en el sistema nervioso central —lo cual concuerda con la evidencia de que el GDP-fucosa existe en múltiples reservorios con distintos grados de accesibilidad—, o bien que la proteína «β-trace» simplemente no refleje el estado de fucosilación del sistema nervioso central en su conjunto. Por otro lado, se probó brevemente la administración de manosa —hasta 10 gramos al día—, pero no se observó ningún cambio; el tratamiento se interrumpió al cabo de dos meses debido a la aparición de diarrea.

Desde el punto de vista clínico, los cambios fueron evidentes. A los dos meses de iniciar el tratamiento con fucosa, tanto los padres como los médicos del niño observaron de manera constante un desarrollo acelerado: el menor aprendió a darse la vuelta, mejoró el control de su cabeza y mostró una mayor interacción social y juego recíproco; estos avances graduales permitieron que su nivel en la escala GMFCS mejorara de V a IV. Los electroencefalogramas (EEG) seriados realizados en febrero de 2025 mostraron la persistencia de descargas epileptiformes focales en la región posterior derecha; sin embargo, para octubre de 2025 —aproximadamente un año después de comenzar la terapia—, dichas descargas focales habían desaparecido, al igual que la actividad lateralizada. El paciente no presentó crisis epilépticas en ningún momento, y la fucosa fue bien tolerada a lo largo de dieciocho meses, sin efectos adversos. El análisis metabolómico aportó matices adicionales: tras la terapia, varios metabolitos eritrocitarios —entre ellos la glucosa, el citrato, el lactato y diversos aminoácidos— tendieron hacia el perfil observado en el grupo de control. En el plasma se observó una respuesta selectiva similar, mientras que los metabolitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) permanecieron prácticamente inalterados, a pesar de los niveles elevados de fucosa; esto sugiere una corrección específica tanto de los metabolitos como de los compartimentos biológicos.

Los autores se muestran prudentes en sus conclusiones, señalando que el diseño basado en un único paciente requiere validación en cohortes más amplias. No obstante, las implicaciones son considerables. La hipofucosilación podría constituir un componente, hasta ahora desconocido, de la fisiopatología del síndrome de deficiencia de GLUT1 que contribuye al fenotipo neurológico; asimismo, las mediciones de la fucosilación mediante lectinas podrían servir como biomarcadores candidatos que complementen los métodos diagnósticos ya establecidos. La hipofucosilación persistente de la proteína β-traza plantea interrogantes importantes sobre las vías y la eficiencia del aporte de fucosa al cerebro; por ello, futuras investigaciones deberían evaluar si dosis más elevadas o vías de administración alternativas permiten lograr una corrección a nivel del sistema nervioso central. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo de mayor envergadura sobre la suplementación con L-fucosa en el síndrome de deficiencia de GLUT1 (identificador: NCT07432490). Si los resultados confirman lo que este niño —cuya determinación ha sido clave— ha revelado, un azúcar simple, económico y bien tolerado, incorporado a la dieta cetogénica, podría convertirse en la primera terapia en décadas que, más allá de controlar las crisis epilépticas, aborde de manera efectiva la carga sobre el desarrollo que conlleva este trastorno devastador.

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Tema de investigación: Suplementación con fucosa como tratamiento para la hipofucosilación en el síndrome de deficiencia de GLUT1

Título del artículo: Suplementación con fucosa como un nuevo enfoque terapéutico para el síndrome de deficiencia de GLUT1

Referencias del artículo: Moomann, J., Fobker, M., Gardemann, C., Schulze Westhoff, P., Freeze, H. H., Ng, B. G., Schwartz, O., Debus, O., Singh, P. K., Colpaert, M. G., Valdivia, G. G., D’Agati, O., Gentry, M. S., Park, J., y Marquardt, T. (2026). Suplementación con fucosa como un nuevo enfoque terapéutico para el síndrome de deficiencia de GLUT1. Journal of Neurology, 273(11), artículo 663. https://doi.org/10.1007/s00415-026-14211-3

Créditos de la imagen: Generada por IA

DOI: 10.1007/s00415-026-14211-3

Palabras clave: Síndrome de deficiencia de GLUT1, SLC2A1, L-fucosa, glicosilación, barrera hematoencefálica, dieta cetogénica, hipoglucorraquia, proteína beta-traza, trastornos congénitos de la glicosilación, metabolismo energético cerebral, anemia hemolítica, informe de caso

Fuente de la noticia: Ophelia Keating. (15 de octubre de 2026). La fucosa, un azúcar simple, se muestra prometedora como nuevo tratamiento para el síndrome de deficiencia de GLUT1. Scienmag.

Etiquetas: proteína beta-traza, barrera hematoencefálica, informe de caso, metabolismo energético cerebral, trastornos congénitos de la glicosilación, síndrome de deficiencia de GLUT1, glicosilación, anemia hemolítica, hipoglucorraquia, dieta cetogénica, L-fucosa, SLC2A1


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