Nueva subvención de los NIH para la investigación del Déficit de Glut1

Cinco años para estudiar el metabolismo de la glucosa en el cerebro en personas con deficiencia de Glut1

Desde nuestra Asociación Glut1 y enfermedades que responden a una Dieta Cetogénica y la Comunidad Glut1 Hispana, estamos encantados/as de compartir con toda la Comunidad Glut1, la concesión de una nueva subvención de investigación RM1 Team Science1 al Dr. Juan Pascual y un equipo de colaboradores para estudiar el metabolismo de la glucosa en el cerebro en el contexto del síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (deficiencia de Glut1). 

Se trata de un prestigioso premio de cinco años del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), que proporcionará 1,7 millones de dólares en financiación para el equipo en el primer año y fondos adicionales en desde el segundo al quinto año.

El Dr. Pascual continúa centrando sus crecientes actividades de investigación y práctica clínica en comprender mejor la deficiencia de Glut1 y encontrar formas más fáciles y efectivas de tratarla. El Doctor ha sido un socio esencial para la Fundación Americana la Glut1 Deficiency Foundation y, lo que es más importante, para toda la comunidad desde el principio. Este nuevo proyecto es un claro ejemplo del valor que le da al enfoque de equipo para abordar problemas complejos, su espíritu pionero y su enfoque innovador hacia la ciencia que continuará ayudando a transformar el campo, su dedicación y atención a los pacientes y sus familias. 

El Dr. Pascual añadió:

“Es muy emocionante que los NIH2 (Institutos Nacionales de Salud) apoyen tanto la investigación en la Deficiencia del Glut1. Estamos muy agradecidos con los revisores que evaluaron nuestra propuesta de subvención y con el personal del programa NIH que facilita y apoya nuestro trabajo. Como indica la categoría de propuesta, este fue un esfuerzo de equipo. Hay numerosas personas involucradas en varios laboratorios en todo Estados Unidos. Todos los años de trabajo preliminar fueron agradables y productivos gracias a ellos. Lo que es más importante, esto no podría haber sucedido sin el apoyo de la Glut1 Deficiency Foundation, tanto para esta subvención específica como para gran parte del trabajo preliminar que condujo a ella. Las medidas que la Fundación ha tomado a lo largo de los años para apoyar la investigación y unir a la comunidad de pacientes fueron ampliamente reconocidas durante la evaluación de nuestra subvención por parte de los NIH, incluido el apoyo de la Fundación a la investigación piloto y de otros frentes que ahora se han unido. Nosotros en el laboratorio somos plenamente conscientes de que este apoyo proviene principalmente de familias que quieren ayudarnos en aras del avance de la ciencia, a menudo sin una garantía clara de éxito (ya que tal es la naturaleza de la ciencia transformadora a la vanguardia del conocimiento). Esto es un estímulo para que podamos hacer más y cada día mejor. Me complace informar que, a poco tiempo de iniciar esta nueva línea de investigación, el trabajo en la ciencia descrita en la subvención ya está dando frutos. Con suerte, pronto estaremos en contacto con algunas ideas nuevas que hasta ahora habían permanecido fuera de nuestro alcance. Gracias de parte de todos nosotros por hacer esto posible”.

Toda la Comunidad Glut1 estamos agradecidos/as por la espléndida labor realizada por el Dr. Juan Pascual, el maravilloso equipo de investigadores y por el apoyo incondicional de la Glut1 Deficiency Foundation.

TÍTULO DEL PROYECTO:  
DEFICIENCIA DE GLUCOSA CEREBRAL: MECANISMOS Y MODULACIÓN

EQUIPO DEL PROYECTO: 
Juan Pascual, MD, PhD 
Stuart Cogan, PhD
Craig Malloy, MD 
Joseph Pancrazio, PhD 
Ramon Sun, PhD

RESUMEN: 


Los principios bioquímicos y las observaciones clínicas y experimentales respaldan la centralidad del metabolismo de la glucosa para la función cerebral. En este contexto, la tomografía diagnóstica por emisión de positrones aplicada a varias categorías de trastornos neurológicos como la demencia o la epilepsia ha logrado desde hace mucho tiempo reducciones patentes en la acumulación de glucosa en determinadas áreas del cerebro. Sin embargo, esto no es necesariamente sinónimo de reducciones similares en el flujo metabólico y la excitación neuronal. De hecho, en estas enfermedades a menudo se observan alimentación alternativa endógena e hiperexcitabilidad. En esta propuesta, desarrollaremos los medios metabólicos y neurofisiológicos para aclarar esta aparente paradoja de la excitabilidad utilizando la deficiencia del transportador de glucosa I (GLUT1) (G1D) como sistema modelo.

El marco conceptual se basa en tres postulados aplicables a un número cada vez mayor de trastornos: 1) la falla metabólica da como resultado una disfunción neuronal inhibidora preferencial (en relación con la excitatoria), que altera actividades específicas del circuito neuronal; 2) estos mecanismos pueden observarse de forma no invasiva en juego en personas afectadas y 3) pueden modularse metabólicamente para obtener beneficios terapéuticos. Para probar los postulados, primero caracterizaremos la interrelación entre el metabolismo y la excitabilidad en un modelo de ratón G1D. Con esta información, luego mediremos el flujo de glucosa a los neurotransmisores junto con la actividad neurofisiológica en las personas.

Un enfoque de equipo armonizará la progresión de mecanismos y resultados en toda la escala biológica, que abarca desde el flujo molecular y las interconversiones hasta las células, el circuito talamocortical, el comportamiento de los ratones y el cerebro humano. El equipo es indispensable porque cada uno de nuestros objetivos de investigación es cumplido por más de uno de nuestros laboratorios, y los resultados obtenidos de cada método experimental informan el resto de los estudios.

Debido a que los métodos son inherentemente sensibles al flujo en lugar de a la simple abundancia, evaluaremos dos relaciones de flujo que describen los estados neurofisiológicos y metabólicos generales del cerebro G1D: 1) LGR (relación de oscilación eléctrica de frecuencia baja a gamma) y 2) GOI (relación de oscilación eléctrica de frecuencia baja a gamma) oxidación de la glucosa por el índice del ciclo cerebral TCA). La traducción se logrará mediante un estudio experimental básico con humanos que probará si el GOI refleja la gravedad de la enfermedad. Probaremos más a fondo GOI y LGR en un ensayo mecanicista que utilizará un marco de prueba de mecanismos ampliamente aplicable a intervenciones metabólicas. El ensayo investigará el intercambio de glóbulos rojos (es decir, el reemplazo de los glóbulos rojos circulantes G1D humanos, que son deficientes en GLUT1) con células de donantes sanos como un medio novedoso para aumentar el transporte de glucosa de la sangre al cerebro.

La propuesta se beneficia de una gestión estructurada, puntos de referencia cronometrados y planes para mejorar las perspectivas diversas y el intercambio de datos que aprovechan y amplían amplios recursos institucionales y de la Fundación G1D. Si tiene éxito, nuestro enfoque proporcionará la base conceptual y metodológica para transformar la evaluación o evaluación del tratamiento de otros trastornos talamocorticales y el análisis mecanicista de los tratamientos metabólicos en tipos de demencia y epilepsia.

RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA:

 
Las mutaciones patogénicas del transportador cerebral de glucosa tipo I conducen al síndrome de deficiencia del transportador de glucosa (G1D), que se asocia con mayor frecuencia con epilepsia resistente a medicamentos y disfunción del movimiento. En la actualidad, la DG1 sólo se alivia mediante intervenciones como la dieta cetogénica, que puede ser mal tolerada y sólo permite una restauración incompleta de la función neuronal. Una mejor comprensión de G1D cumple la misión de los NIH al descubrir nuevos aspectos fundamentales de la función cerebral y al mismo tiempo facilitar el desarrollo de nuevas terapias destinadas a restaurar el metabolismo y la excitabilidad del cerebro.

El Dr. Juan Pascual junto al equipo de investigadores y la Presidenta de la Glut1 Deficiency Foundation Glenna Steele

Accede a los artículos de investigación en donde participan diferentes profesionales junto al equipo del Dr. Pascual: 

Aquí encontrareis otras publicaciones del Dr. Juan Pascual.

Accede a todo el RESUMEN de la IV Jornada Glut 1 España 2022 

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Difundir el conocimiento sobre la enfermedad, entre familiares, conocidos, y también al personal médico, es la clave para poder realizar nuevos diagnósticos y así poder comenzar a tratar a los pacientes.

  1. La RM1 es una solicitud única y no una colección de subproyectos. Los grupos suelen estar formados por entre tres y seis investigadores principales. El tema de investigación debe ser fundamental para las áreas de misión del NIGMS y los proyectos no deben ser realizables mediante esfuerzos individuales (FUENTE ) RM1 Team Sciencie . ↩︎
  2. Los Institutos Nacionales de Salud (en inglés: National Institutes of Health, NIH) es la agencia principal del gobierno de los Estados Unidos responsable de la biomedicina y la salud pública de investigación.  ↩︎

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