1. INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Deficiencia Tipo I del Transportador de Glucosa (GLUT1DS) es un trastorno metabólico debido a mutaciones en el gen SLC2A1 (1p 31.3 → 35) (Shows et al., 1987 ) que codifica un transportador específico de glucosa en el cerebro. La dieta cetogénica (KD), que proporciona cuerpos cetónicos en lugar de D-glucosa como combustible alternativo para el metabolismo cerebral, es actualmente la terapia estándar de oro para GLUT1DS (Klepper, 2008 ).

Desde la primera descripción de la enfermedad por De Vivo et al. ( 1991 ), diferentes estudios han conducido a la identificación de «manifestaciones comunes» de esta enfermedad (microcefalia, deterioro cognitivo, epilepsia, trastornos del movimiento continuo y disquinesia paroxística inducida por el ejercicio) y «manifestaciones poco frecuentes» (disquinesia paroxística kinesigénica [PKD]). disquinesia paroxística no kinesigénica [PNKD], crisis oculogíricas y fatiga) que sugieren una alta probabilidad de GLUT1DS como diagnóstico clínico (De Giorgis, Varesio, Baldassari, Olivotto, & Veggiotti,2016 ).

La epilepsia ocurre en aproximadamente el 90% de los casos y los tipos de convulsiones varían ampliamente de la siguiente manera en orden de frecuencia: convulsiones tónico-clónicas generalizadas (GTC), ausencia, complejo parcial, mioclónico, ataques de gota, tónico, parcial simple, espasmos infantiles y espasmos epilépticos (Pong et al., 2012 ). Se demostró que KD tiene una propiedad anticonvulsiva en muchos estudios (Kass, Winesett, Bessone, Turner y Kossoff, 2016 ; Leen et al., 2010 ; Pong et al., 2012 ; Ramm ‐ Pettersen et al., 2013 ) pero el mecanismo subyacente no se comprende completamente (Clanton, Wu, Akabani y Aramayo, 2017 ; Politi, Shemer-Meiri, Shuper y Aharoni, 2011 ).

Además de las convulsiones, los movimientos involuntarios son síntomas comunes de GLUT1DS (De Giorgis et al., 2016 ) que también demostraron una respuesta positiva a KD, (Leen et al., 2010 ; Veggiotti et al., 2010 ), aunque la mejoría fue Menos evidente en comparación con el efecto sobre las convulsiones.

Con respecto al deterioro cognitivo en pacientes con GLUT1DS, varios informes describen una discapacidad mental leve o moderada-severa (sin una definición clara del grado), en la mayoría de los casos proporcional a la gravedad de la enfermedad (Hully et al., 2015 ; Larsen et al., 2015 ; Leen et al., 2010 ; Tzadok et al., 2014 ) (para una descripción general de la literatura, ver Tabla  1 ). Hully et al. ( 2015 ) observaron que los pacientes con convulsiones mioclónicas tienen una mayor probabilidad de deterioro cognitivo. Ito et al. (2015 ) encontraron que la discapacidad mental era más grave en pacientes con inicio temprano de la enfermedad; además, encontraron un mejor resultado cognitivo en pacientes con mutaciones sin sentido, mayor índice de CSF / glucosa en sangre y una edad más tardía de aparición de la enfermedad.

Por otro lado, en la literatura, no se informan perfiles cognitivos específicos de pacientes con GLUT1DS, a excepción de un informe de caso de Ragona et al. ( 2014 ) que describieron la evolución natural del perfil cognitivo de un paciente en un período de 6 años de seguimiento sin KD. Este paciente presentó un deterioro cognitivo leve (8 años de edad: TIQ (cociente de inteligencia total): 95, VIQ (cociente de inteligencia verbal): 99, PIQ (cociente de inteligencia de rendimiento): 92; a los 12 años IQ: 84, VIQ: 88 , y PIQ: 83) asociado con un deterioro en las funciones neuropsicológicas (atención, funciones ejecutivas, memoria visuoespacial y verbal) (Ragona et al., 2014 ).

La eficacia de KD en las funciones cognitivas ha sido poco investigada hasta ahora, incluso si se reportó una mejora en términos de precisión visomotora (3/6 pacientes en Ramm-Pettersen, Stabell, Nakken, y Selmer 2014 ), estado de alerta / vigilancia, y motivación ( 6/6 pacientes en Ito, Oguni, Ito, Oguni y Osawa 2011 ; 5/13 pacientes en De Giorgis et al. 2015 ), desempeño de IQ (2/6 pacientes en Ramm-Pettersen et al. 2014 ), tanto expresivos como lenguaje receptivo (3/6 pacientes en Ramm-Pettersen et al., 2014 ), y velocidad sensoriomotora (1/6 pacientes en Ramm-Pettersen et al. 2014 ). La mejora total del coeficiente intelectual se encontró en 1/13 pacientes en un grupo italiano (De Giorgis et al.,2015 ) y en 4/6 pacientes en una población japonesa (Ito et al., 2011 ). Los pacientes más jóvenes demostraron la respuesta más notable en KD (Ramm-Pettersen et al., 2013 ).

También se mencionó que la duración de KD tiene un impacto en la cognición, particularmente con una mejora de TIQ. En Ramm ‐ Pettersen et al. 2014 después de 14 meses de KD, un paciente ganó 21 puntos de TIQ de 42 a 63 en el Preescolar de Wechsler y la Escala de Inteligencia Primaria (WPPSI III) (Wechsler, 2008 ); un paciente en De Giorgis et al. 2015 , después de 2 años de dieta, ganó 10 puntos de TIQ de 79 a 89 en WISC III. Además de estos informes raros, el perfil cognitivo en GLUT1DS no se ha caracterizado profundamente hasta ahora. La efectividad de la dieta en la cognición es probablemente difícil de evaluar debido a la presencia de otros factores genéticos y ambientales que podrían estar involucrados en el resultado.

El objetivo de nuestro estudio fue describir el perfil cognitivo en pacientes con GLUT1DS, antes y después de la introducción de KD, para definir un perfil cognitivo específico, en términos de tendencia de índices específicos de las escalas de inteligencia de Wechsler (total, verbal y no verbal). ) y subpruebas individuales: para correlacionarlo con el fenotipo GLUT1 y el resultado después de la introducción de KD.

2 metodos

3 resultados

Nuestra muestra (presentada en detalle en la Tabla  2 ) incluye 25 pacientes (siete hombres y 18 mujeres) con edades comprendidas entre 3,7 y 40 años (media 13,16 años), con un diagnóstico establecido de síndrome de deficiencia de GLUT1. De Giorgis et al. ( 2015 ) informaron previamente los datos clínicos de 22 pacientes, como se presenta en detalle en la Tabla  2 .

Los hallazgos mutacionales fueron, en orden de frecuencia, mutación sin sentido (19 pacientes), mutación sin sentido (dos pacientes), deleción (dos pacientes), mutación de cambio de marco (un paciente) y mutación del sitio de empalme (un paciente).

La relación media de LCR / glucosa en sangre fue de 0.5 (rango de 0.34 a 0.73).

La mayoría de los pacientes (22 de 25) fueron tratados con KD clásica (4: 1, 3: 1, o 2: 1 relación grasa / grasa) con un cumplimiento adecuado y no se informaron efectos secundarios graves. La dieta se introdujo a una edad media de 142 meses (rango 22-245 meses). La epilepsia tuvo una respuesta positiva a KD en el 81% (17 de 21 están libres de ataques) y los movimientos involuntarios se resolvieron en el 84% (16 de 19).

Las puntuaciones del cociente de inteligencia medidas por las escalas de inteligencia de Wechsler estaban disponibles en todos los pacientes en T0 (descripción detallada de los resultados en la Tabla complementaria A). Las puntuaciones medias fueron: IQ total de 61 (rango: 40–99, IQR (rango intercuartil): 29), VIQ de 66 (rango: 45–118; IQR: 38) y PIQ de 68 (rango: 45–98) IQR: 32).

La estratificación de los pacientes según su discapacidad mental mostró:

• Cinco pacientes con CIQ normal (media 95,4; rango 91-99)
• Seis pacientes con TQT límite (media 78; rango 74-84)
• Siete pacientes con deterioro cognitivo leve (media 57.57; rango 51-66)
• Siete pacientes con deterioro cognitivo moderado-severo (media TIQ 45.14; rango 40-50)

Una discrepancia en las puntuaciones estándar (diferencias de 10, 20, 40 puntos entre VIQ y PIQ con una puntuación PIQ más baja que VIQ) estuvo presente en el 80% (20/25) de nuestros sujetos. En particular, el 40% (12 pacientes) tuvo una discrepancia de <10 puntos, el 20% (cinco pacientes) tuvo una discrepancia> 10 puntos, y el 12% (tres pacientes) tuvo una discrepancia de> 20 puntos (un paciente tuvo> 40 estándar). discrepancia en las puntuaciones). Mientras tanto, los pacientes con deterioro cognitivo leve se presentaron en el lado opuesto, con puntuaciones VIQ más bajas que PIQ en el 50% de los pacientes.

Dividiendo a los sujetos en cuatro grupos según el TIQ, encontramos que la discrepancia de> 10 y> 20 puntos estaba presente de manera uniforme en todos los grupos: (dos en el TIQ normal, dos en el TIQ límite, uno en el deterioro cognitivo leve y tres en el deterioro cognitivo moderado).

Teniendo en cuenta el PIQ, las subpruebas específicas (descripción detallada de los resultados en la Tabla B complementaria) que se vieron afectadas en su mayoría fueron Completación de imágenes con una puntuación media de 5 (rango: 1–8; RIC: 5); Codificación ‐ Símbolo de dígitos con un puntaje promedio de 4.5 (rango: 1–9; RIC: 3); Arreglo de imágenes con una puntuación media de 3 (rango: 1–9; RIC: 1); y Diseño de bloque con una puntuación promedio de 5 (rango: 1–9; RIC: 4,75).

3.1 Evaluaciones de seguimiento KD (T1, 18 meses)

Los datos cognitivos después de 18 meses de seguimiento (T1) estaban disponibles en 14 pacientes. Entre estos, la mediana de los puntajes de inteligencia varió con una mejora en el TIQ de 55.5 (rango: 43-99; RIC: 25.75) a 58 (rango: 40-97; RIC: 24), VIQ de 64 (rango: 45-104; RI) : 19) a 73.5 (rango: 45-106; RIC: 29,75) y el IPQ fue sustancialmente estacionario (de 58,5 [rango: 45-98; RIC: 31] a 58,5 [rango: 45-98; RIC: 14,5]). Para citar, un paciente progresó de IQ límite a normal, dos pacientes mejoraron ligeramente de deterioro cognitivo leve a IQ límite y dos pacientes mejoraron significativamente de deterioro cognitivo moderado a leve (para más detalles, consulte la Figura  1 ).

Se intentó la correlación entre la evolución del coeficiente intelectual (total, verbal y de rendimiento) y el tipo de mutación, pero no encontramos ningún resultado estadísticamente significativo, también para el tipo de trastorno convulsivo y movimiento.

En cambio, la correlación entre la relación CSF / glucosa en sangre y el coeficiente intelectual (total, verbal y de rendimiento) mostró una mejoría de TIQ y VIQ de T0 a T1 entre los pacientes con una mayor relación CSF / glucosa en sangre (coeficiente de correlación TIQ 0.592, valor p = 0.026; Coeficiente de correlación VIQ 0.555, valor de p = 0.039).

Sobre la base de la relación CSF / glucosa en sangre, clasificamos a los pacientes en tres grupos como grupo de «baja proporción» (> 0,40), grupo de «proporción moderadamente baja» (0,36 a 0,39) y grupo de «relación severamente baja» (≤ 0,35) . La evolución del coeficiente intelectual (total, verbal y de rendimiento) en relación con el cociente CSF / glucosa en sangre fue la siguiente:

• en el grupo de “relación severamente baja”, TIQ fue sustancialmente estacionario con empeoramiento de VIQ y una mejora en PIQ.
• en los grupos «moderadamente bajo» y «baja proporción», TIQ y VIQ mejoraron con el tiempo, mientras que PIQ empeoró (Figura  2 ).
  

  

El momento de la introducción de KD se relacionó inversamente con el resultado del coeficiente intelectual: cuanto mayor era el paciente, menor era el coeficiente intelectual, de manera más evidente en la escala verbal (coeficiente de correlación VIQ −0,634, valor dep = 0,015).

Como se muestra en la Figura  3, los pacientes que recibieron KD antes tenían un mejor coeficiente intelectual en T0 y mejoraron aún más. Dividiendo a nuestros pacientes en tres grupos según la edad de implementación de KD, encontramos que los pacientes más jóvenes (media 6,6 años) tuvieron mejores resultados cognitivos (en términos de TIQ, VIQ y PIQ); el grupo de mediana edad (media 12 años) mostró un coeficiente intelectual verbal estable con un empeoramiento de TIQ y PIQ; el grupo de mayor edad (media 19,5 años) obtuvo las puntuaciones más bajas de CI (TIQ, VIQ y PIQ) en T1.

3.2 evaluaciones de seguimiento KD (36 meses, T2)

Seis pacientes pudieron continuar hasta 36 meses de tratamiento con KD (T2). Todos demostraron una mejora en todos los dominios del coeficiente de inteligencia (TIQ, VIQ y PIQ). Además, al estratificar a los pacientes por la relación CSF / glucosa en la sangre como se mencionó anteriormente, encontramos que aquellos con «relación extremadamente baja» no mostraron una mejora del coeficiente intelectual en el seguimiento a corto plazo (T1), pero se observó una mejora notable después de un seguimiento a largo plazo (T2) (Figura  4 ), particularmente en las puntuaciones verbales (VIQ +28 puntos).

4. DISCUSIÓN

Hasta el momento, la mayoría de los datos de la literatura se centraron en el perfil clínico general de GLUT1DS en poblaciones pediátricas y de adultos con una descripción predominantemente cualitativa de la función cognitiva. La mayoría de los informes tratan de correlacionar la respuesta de KD con el resultado general de todos los síntomas y describen los aspectos cognitivos y de comportamiento cuando están disponibles.

Nuestra experiencia demostró claramente un perfil cognitivo peculiar en pacientes con GLUT1DS donde el coeficiente intelectual de rendimiento fue más afectado que el coeficiente intelectual verbal. Este resultado fue prominente en pacientes con IQ normal y limítrofe, donde se encontró un mayor deterioro en el dominio de rendimiento.

Al analizar cada una de las subpruebas de Wechsler Intelligence Scales (Wechsler, 1995 ,2012 ), identificamos un impedimento importante en el desempeño, como la subprueba de finalización, el símbolo de codificación de dígitos, la disposición de imágenes y el diseño de bloques. Las puntuaciones bajas en la subprueba de finalización de imágenes revelan un deterioro en la capacidad de atención, la capacidad de observar detalles y reconocer características específicas del entorno. Las puntuaciones bajas en Coding ‐ Digit Symbol implican un deterioro en la velocidad visual del motor, la coordinación motora, la memoria y el análisis visual. Las puntuaciones deficientes en el Arreglo de imágenes corresponden a deficiencias en el razonamiento no verbal, las habilidades de secuenciación, el análisis temporoespacial, la anticipación mental, la capacidad de planificación, la velocidad, la precisión y la comprensión de las causas y los efectos sociales (también conocida como inteligencia social). Por último, las puntuaciones deficientes en Diseño de Bloques revelan deficiencias en las habilidades de percepción visual, velocidad, resolución de problemas espaciales, habilidades de manipulación, coordinación e inteligencia fluida.

Teniendo en cuenta el perfil clínico típico de los pacientes con GLUT1DS con síntomas extrapiramidales prominentes, como falta de coordinación motora, disartria, fatiga, trastornos del movimiento continuo y paroxístico, especulamos que este obstáculo en las habilidades de rendimiento podría verse considerablemente influenciado por esta sintomatología. Incluso si KD mejoró el rendimiento y las habilidades de escritura (Veggiotti et al., 2010 ), la respuesta a KD en movimientos involuntarios no fue excelente (pacientes # 2 # 5).

Teniendo en cuenta las puntuaciones más bajas de CI en las subpruebas descritas anteriormente, podemos especular que los pacientes con GLUT1DS tienen un perfil cognitivo típico con mayores dificultades en las habilidades visuoespaciales y visomotoras.Por lo tanto, de acuerdo con esta evidencia, sugerimos una investigación neuropsicológica completa para proporcionar un protocolo que defina mejor la velocidad y precisión no verbal, visomotora, de los pacientes con GLUT1DS.

En nuestro estudio, intentamos relacionar el perfil cognitivo con las características clínicas y genéticas de los pacientes con GLUT1DS. Notamos que no existe una correlación directa entre el tipo de mutación y el deterioro cognitivo, como lo señaló Ito et al. ( 2015 ); ni con el tipo de trastorno del movimiento o el tipo de convulsión según lo observado por Hully et al. ( 2015 ).

Por otro lado, encontramos una correlación directa significativa entre los valores de IQ (particularmente TIQ y VIQ) y CSF / glucosa en sangre en el seguimiento a corto plazo (T1).Una mayor proporción de CSF / glucosa en sangre correspondió a una mejor mejora cognitiva en respuesta a KD medida a los 18 meses. Esto se demostró claramente al dividir nuestra población en tres grupos de acuerdo con su relación CSF / glucosa en sangre. En nuestra muestra, observamos un mejor resultado cognitivo en pacientes con relaciones «bajas» y «moderadamente bajas» en comparación con el grupo de «relaciones extremadamente bajas». El grupo de «relación severamente baja» obtuvo una mejoría en la cognición, pero fue necesaria una mayor duración del tratamiento (T2).

Teniendo en cuenta estos resultados, podemos inferir que una mayor duración del tratamiento con KD puede ser necesaria para compensar un mayor defecto del transportador de glucosa del SNC, especialmente en pacientes con valores de relación extremadamente baja.

En un estudio longitudinal, Alter et al. ( 2015 ) encontraron que los pacientes tratados temprano en la infancia tuvieron un mejor resultado a largo plazo. Este grupo planteó la hipótesis de que podría haber una «ventana de vulnerabilidad» donde un aumento en el metabolismo cerebral de la glucosa, no equilibrado debido al déficit de energía típico encontrado en GLUT1DS, cause daño al cerebro inmaduro. Colocaron el período de vulnerabilidad entre el primer y el sexto mes después del nacimiento, por lo que declararon que el diagnóstico y el tratamiento en esta ventana son críticos para mejorar el resultado neurológico.

Aunque nuestra población no incluyó pacientes con diagnóstico muy temprano y, por lo tanto, la introducción de la KD en nuestra muestra fue a una edad promedio de 6 años, nuestros resultados confirmaron que cuanto más avanzada era la edad de la introducción de KD, peor era el resultado de VIQ en Tanto a corto como a medio plazo de la dieta.

Los pacientes que iniciaron una dieta antes de los 6 años de edad lograron un mejor resultado cognitivo; los que comenzaron entre 6 y 12 años tuvieron una disminución moderada del coeficiente intelectual total (con un VIQ estable y un PIQ peor). Los pacientes con GLUT1DS que iniciaron KD en la adolescencia sufrieron la peor evolución cognitiva.

Nuestros resultados son consistentes con la hipótesis de que el momento de la introducción de KD es un factor predictivo para el resultado cognitivo en pacientes con GLUT1DS y que una introducción más temprana de la dieta puede prevenir no solo el inicio de la epilepsia y el trastorno del movimiento (previamente demostrado ampliamente por diferentes estudios (Kass et al. al., 2016 ; Leen et al., 2010 ; Pong et al., 2012 ; Ramm-Pettersen et al., 2013 ; Veggiotti et al., 2010 ) pero también deterioro cognitivo. Además, sobre la base de nuestra experiencia, se puede especular que la «ventana de vulnerabilidad» podría expandirse en la primera infancia en lo que respecta a la cognición.

Aunque la duración de la terapia dietética no se estableció claramente en las pautas terapéuticas de GLUT1DS, los médicos están de acuerdo con la eficacia obvia y la buena tolerabilidad de la KD en la epilepsia y los movimientos involuntarios a largo plazo. Hasta el momento, hay menos datos disponibles en la literatura sobre la cognición, pero los estudios disponibles mostraron un mejor resultado cognitivo en pacientes con diagnóstico precoz e introducción temprana de KD (Ramm-Pettersen et al., 2013 ). Nuestros datos confirman que una introducción temprana de KD y un buen cumplimiento de la dieta también predicen un mejor resultado cognitivo, y nuestro estudio confirma que se necesita un tratamiento prolongado con KD para aumentar la probabilidad de lograr al menos una recuperación parcial de neuropsicología déficits Otros posibles factores ambientales pueden haber influido en las mejoras cognitivas descritas en nuestros pacientes: atención familiar, terapia del habla y otras terapias de apoyo, relación KD y cumplimiento con la KD; probablemente KD con relaciones más altas podría dar una respuesta más rápida y efectiva. En nuestra experiencia, los pacientes con dietas drásticas, llevados a cabo durante un largo período de tiempo tuvieron mayores problemas de abandono y abandono. Por este motivo, a todos nuestros pacientes se les prescribió una KD clásica con proporciones variables, pero con mayor frecuencia 3: 1 o 2: 1, con el objetivo de mantener los niveles de beta-hidroxibutirato entre 2 y 6 mmol / L, lo que garantiza el cumplimiento de todos de los pacientes reclutados en nuestro estudio y permitieron una buena respuesta de eficacia en términos de epilepsia, trastorno del movimiento y cognición.

Teniendo en cuenta que nuestros resultados se refieren a un grupo de pacientes con GLUT1DS con niveles socioeconómicos heterogéneos (nivel de educación de los padres, carreras y salario de los padres, salud de los padres) que influyeron en el cumplimiento de KD y el resultado cognitivo, no se puede excluir que otros factores ambientales o los factores genéticos desconocidos podrían influir tanto en la competencia cognitiva inicial como en el resultado después del tratamiento. Definitivamente, se necesitan otros estudios con una población más grande para confirmar nuestros hallazgos, caracterizar con más detalle el perfil cognitivo de los pacientes con GLUT1DS y evaluar claramente la respuesta a la terapia KD.

Sobre la base de nuestros resultados cognitivos, sugerimos aplicar a todos los pacientes con GLUT1DS una investigación neuropsicológica completa, estudiando en detalle las habilidades visuoespaciales y visomotoras que estaban más comprometidas en nuestra muestra.

5 LIMITACIONES

Los estudios futuros, que incluyen una población más grande, un seguimiento más prolongado y un mayor poder estadístico, son necesarios para obtener una mejor explicación de nuestros resultados.

Una limitación relevante de nuestro estudio fue la edad de introducción de la KD condicionada por el diagnóstico tardío, por lo que nuestros datos no pudieron delinear con precisión la «ventana de vulnerabilidad».

EXPRESIONES DE GRATITUD

Este trabajo fue apoyado por el Ministerio de Salud italiano RC 2017-2019. Nuestro agradecimiento a Associazione Italiana GLUT1 onlus y A.IEF ONLUS Foundation por su apoyo. Agradecemos a Simona Lunghi, Grazia Papalia y Marco Fasce por su asistencia esencial y apoyo técnico. Maria Elena Bentivoglio para la revisión inglesa. El Dr. De Giorgis solicitó apoyo editorial a Ultragenyx Pharmaceutical Inc., que fue proporcionado por Elizabeth Little, PhD de Ultragenyx.

CONFLICTOS DE INTERÉS

La profesora Veggiotti Pierangelo ha recibido la tarifa de orador de Eisai y Nutricia. Los autores restantes no tienen conflictos de interés.